Unter der Leitung von Susanne Gaensheimer hat die Kunstsammlung in den vergangenen sieben Jahren ihre Sammlung deutlich erweitert und vielstimmiger, globaler und diverser gestaltet. Ein Schwerpunkt der Sammlungspräsentation liegt auf den Neuerwerbungen, darunter wegweisende Werke von Kader Attia, Cao Fei, Isa Genzken, Henrike Naumann, Isaac Julien, Raqs Media Collective, Bunny Rogers, Dayanita Singh, Hito Steyerl und Ai Weiwei. Ein eigener Raum ist dem K21 Global Art Award gewidmet. Der jährlich in Kooperation mit den Freunden der Kunstsammlung vergebene Kunstpreis umfasst einen Ankauf für das Museum und stärkt nachhaltig die globale Ausrichtung der K21 Sammlung. 

Ein dauerhaft installiertes Sammlungswerk ist Reinhard Muchas Installation „Das Deutschlandgerät“ (1990/2021), das seit der Eröffnung des K21 im Jahr 2002 im ehemaligen Plenarsaal des Ständehauses ausgestellt ist. Im 1. Obergeschoss ist das Archiv von Dorothee und Konrad Fischer eingerichtet. Aus dem Nachlass des einflussreichen Düsseldorfer Galerist*innenpaares werden regelmäßig von ihnen vertretene künstlerische Positionen oder thematische Schwerpunkte präsentiert – aktuell mit einem Fokus auf Lawrence Weiner.

Der kreative Umbau des Repräsentationsbaus im historistischen Stil (1876-80) durch die Münchener Architekten Kiessler + Partner schuf einen modernen Museumsbau mit einem eindrucksvollen gläsernen Kuppeldach, das die Ästhetik des Gebäudes bestimmt und zugleich die oberste Etage überspannt. Die flexible Wechselausstellungshalle im Untergeschoss und die oberen Räume fassen insgesamt über 5.300 m² Ausstellungsfläche.